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冷凍電鏡中心助力鄧宏魁/彭小忠/沈中陽合作揭示人多能干細胞分化的胰島細胞可緩解非人靈長類的糖尿病

2022-02-05 21:23 發布人:系統管理員

 

冷凍電鏡中心助力鄧宏魁/彭小忠/沈中陽合作揭示人多能干細胞分化的胰島細胞可緩解非人靈長類的糖尿病

人多能干細胞具有自我更新和定向分化為功能性細胞的潛能,利用人多能干細胞來源的功能細胞有望用于多種重大疾病治療。糖尿病會導致多種并發癥的發生,并發癥致殘致死率極高,嚴重影響了患者的生活質量甚至危及生命。我國已經成為世界上糖尿病患病人數最多的國家。目前胰島移植治療糖尿病已有成熟的移植方案,具有較好的臨床應用基礎,但人胰腺供體稀缺的問題,大大限制其廣泛應用。人多能干細胞制備的胰島細胞有望突破此瓶頸,是人多能干細胞在轉化醫學領域可能最快取得突破的方向。然而,人多能干細胞分化的胰島用于臨床糖尿病治療的安全性和有效性,尚未得到系統研究和證實。

2022年2月3日,北京大學鄧宏魁研究組、中國醫學科學院彭小忠研究組和天津市第一中心醫院沈中陽研究組合作在Nature Medicine發表題為Human Pluripotent Stem Cell-derived Islets Ameliorate Diabetes in Nonhuman Primates的研究論文,該研究首先在原有工作基礎上進一步優化和改進了人多能干細胞向胰島細胞的分化制備方案,獲得了功能成熟的人多能干細胞分化的胰島細胞;將其移植入非人靈長類糖尿病動物模型中,系統評價了人多能干細胞分化的胰島治療糖尿病的安全性和有效性。

     早在2005年,北京大學鄧宏魁研究組率先采用模擬胰腺體內發育分步定向誘導分化的策略,應用Activin A誘導小鼠多能干細胞分化成內胚層細胞,然后用視黃酸(Retinoic acid, RA)誘導細胞向胰腺命運特化,最后加入促進胰腺β細胞分化的因子,在體外分步誘導小鼠多能干細胞分化成為胰腺β細胞(Shi et al., Stem Cells, 2005)。該方法隨后被德國Wobus研究組進一步證實(Rolletschek et al., Diabetologia, 2006),Activin A和RA隨后被廣泛地用于誘導多能干細胞向胰腺β細胞定向分化的研究中。

     2006年美國Novocell公司(現更名為ViaCyte公司)采用了鄧宏魁研究組報道的Actinvin A和RA,并進一步加上其他誘導因子分步處理,將人多能干細胞誘導成胰島素分泌細胞(D'Amour et al., Nat Biotechnol, 2006)。緊接著在2007年北京大學鄧宏魁實驗室也在已有的工作基礎之上建立了分步法誘導人多能干細胞定向分化為胰腺β細胞的技術方案,并首次獲得了能夠改善小鼠糖尿病癥狀的人多能干細胞來源的胰腺β細胞(Jiang et al., Cell Res, 2007)。繼人iPS細胞成功建系之后,張毅研究組以及鄧宏魁研究組報道了人iPS細胞向胰腺β細胞的定向分化(Tateishi et al., J Biol Chem, 2008; Zhang et al., Cell Res, 2009);哈佛大學Douglas A. Melton研究組制備了糖尿病人特異性的iPS細胞,并將其誘導為胰腺β細胞(Maehr et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009)。這些研究進展為利用人多能干細胞治療糖尿病奠定了早期的研究基礎。

     在本研究中,鄧宏魁研究組大幅改進了人多能干細胞向胰島細胞的分化方案,重點解決了如何高效率地誘導從胰腺前體細胞向胰島內分泌細胞命運特化的難題。他們通過三維重構誘導前腸后部細胞形成胰島樣細胞球,并優化胰腺前體向內分泌前體細胞分化的誘導條件,最終能夠在不同的供體來源的人多能干細胞株上實現穩定、高效的胰島細胞誘導分化,獲得結構和功能與人原代胰島的相似的人多能干細胞分化胰島。將人多能干細胞分化胰島移植入糖尿病模型小鼠體內,可以有效逆轉糖尿病,而且在長達48周的觀察周期中,所有移植小鼠中均未觀察到移植細胞致瘤現象。

      在此基礎上,研究團隊進一步將人多能干細胞分化的胰島細胞移植入糖尿病非人靈長類模型中,觀察其長期安全性和有效性。非人靈長類動物模型在遺傳學、解剖學、代謝和生理學方面與人類有著高度的相似性,使其成為了非常理想的模型系統。研究團隊使用臨床常用的胰島移植方案——肝門靜脈移植,將人多能干細胞分化的胰島輸注到糖尿病模型猴體內,受體猴的空腹血糖和平均餐前血糖顯著降低。研究團隊觀察到,接受細胞移植的糖尿病猴的C肽(胰島素分泌標記物)釋放能夠響應餐食或葡萄糖刺激。值得指出的是,在四只長期跟蹤觀察的糖尿病模型猴上,糖化血紅蛋白(HbA1c)的平均值與移植前峰值相比,下降了2%以上。HbA1c是臨床常用的指標,用于綜合評價糖尿病患者的中長期的血糖控制情況;HbA1c每降低一個百分點,糖尿病相關并發癥的風險就會隨之顯著下降。研究人員還發現,在一只血糖波動幅度大、血糖控制整體較差的非人靈長類動物模型上,移植人多能干細胞分化的胰島也可以使其血糖控制在細胞移植后明顯改善。這一結果提示了人多能干細胞分化的胰島細胞替代療法有望用于脆性糖尿病患者的治療,可以有效降低脆性糖尿病患者的死亡風險。綜上所述,該研究在非人靈長類動物糖尿病模型上長期系統的追蹤觀察,證明了人多能干細胞分化的胰島細胞在糖尿病治療中的安全性和有效性。

     近期,利用人多能干細胞分化的細胞治療糖尿病取得了一些重要的進展。美國ViaCyte公司嘗試使用人多能干細胞分化的胰腺前體細胞結合大包囊裝置進行糖尿病治療,他們報道的17名患者中,部分患者在植入細胞后6個月,檢測到了低水平的C肽分泌;同時,患者達到目標血糖范圍內的時間增加了13%。這一研究成果證明該方法的安全性,但也表明他們制備體系獲得的人多能干細胞分化的胰腺前體細胞與人原代分離的胰島在臨床療效方面的顯著差距。Melton研究團隊與美國Vertex公司合作,直接利用人多能干細胞終末分化的胰島細胞進行移植,在首位細胞移植志愿者中,觀察到了內源胰島素分泌明顯恢復,且細胞移植后90天,患者每日胰島素用量降低了91%。雖然僅有一例患者的數據報道,但該成果令人振奮。

    本研究成功在非人靈長類動物模型上證明了人多能干細胞分化的胰島細胞在糖尿病治療中的安全性和有效性,這個研究結合Vertex報道的個例臨床研究成果,充分展示了人多能干細胞來源的胰島細胞在一型糖尿病治療中的巨大潛力,該療法有望成為治療甚至治愈一型糖尿病的全新的方案。

    另外,本研究中TEM相關樣品制備和數據采集得到了浙江大學冷凍電鏡中心相關技術人員和儀器設備的大力支持。

 
 
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