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冷凍電鏡中心助力張海濤課題組揭示藥物靶標緩激肽受體的結構信息及激活機制

2022-02-08 15:28 發布人:CCEM

2022年2月7日,浙江大學藥學院/醫學院附屬第二醫院張海濤研究員團隊在國際知名期刊《Nature Communications》上發表了題為“Cryo-EM structures of human bradykinin receptor-Gq proteins complexes”的研究論文,該研究利用冷凍電子顯微鏡技術,解析了人源緩激肽受體B2R與兩種天然肽類配體及Gq蛋白的復合物結構,結合功能試驗結果,系統闡明了B2R的配體結合、受體激活及Gq蛋白偶聯的分子機制,從而為基于結構的B2R靶向藥物研發提供了關鍵信息。

2型緩激肽受體(type 2 bradykinin receptor,B2R)屬于G蛋白偶聯受體(GPCR),是激肽釋放酶—激肽系統(KKS)的重要組成部分。其通過結合體內的激肽類物質而調控多種生理功能,如疼痛、炎癥、血管舒張、血液循環等。在病理情況下,受體功能紊亂會引起遺傳性血管水腫,需用B2R靶向藥物艾替班特進行治療。然而,近十幾年來,靶向B2R的藥物開發均在臨床試驗中失敗,亟需B2R受體的分子結構來助力新型藥物的研發工作。

Bradykinin及kallidin均是人體內的激肽物質,由激肽原裂解產生。研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術,解析了B2R-Gq-bradykinin及B2R-Gq-kallidin蛋白復合物的高分辨率結構(分辨率分別為3.0Å和2.9Å)。該研究發現肽類配體主要通過配體分子內的氫鍵及與B2R的Arg196及Ile213形成氫鍵而在結合口袋中呈現S型的結合構象。配體C末端的Phe與B2R中保守的toggle switch (Trp283)相互作用促使跨膜螺旋TM6的胞內部分及PIF motif中的Phe279外移,導致穩定B2R處于非激活態的DRY和NPxxY motifs的構象發生變化,進而在胞內側打開了Gq蛋白結合口袋。Gq蛋白的偶聯主要通過其C末端的α5螺旋實現,該螺旋與B2R形成了大量的極性及疏水相互作用。有趣的是,B2R的第三個胞內環ICL3和第八個螺旋helix 8均參與了Gq蛋白的偶聯,對Gq蛋白的招募及G蛋白的亞型選擇性起著重要作用。以上成果不僅從分子水平上系統闡釋了配體結合——B2R激活——Gq蛋白偶聯的完整機制,而且發現了配體結合的關鍵位點,為基于B2R結構的藥物設計及相關疾病的治療提供了新的思路。

本文第一作者為浙江大學藥學院博士研究生沈金康,通訊作者為浙江大學藥學院張海濤研究員。浙江大學冷凍電鏡中心為本研究的樣品制備和數據收集提供了支持。本課題受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和國家科技重大專項等項目的支持。

 

原文鏈接:

www.nature.com/articles/s41467-022-28399-1

 

 

緩激肽受體B2R的激活機制

 

Gq蛋白與緩激肽受體B2R的結合方式

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